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12월 29일 새벽, NEJM은 신종 중국 코로나바이러스 치료제 VV116에 대한 새로운 3상 임상 연구 결과를 온라인으로 발표했습니다. 연구 결과에 따르면 VV116은 임상적 회복 기간 측면에서 팍슬로비드(네마토비르/리토나비르)와 동등했으며, 부작용 발생률은 더 낮았습니다.
이미지 출처: NEJM
평균 회복 시간 4일, 이상반응 발생률 67.4%
VV116은 Junsit 및 Wang Shan Wang Shui와 공동 개발한 경구용 뉴클레오사이드계 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 치료제이며, Gilead의 렘데시비르, Merck Sharp & Dohme의 몰누피라비르, Real Biologics의 아젤부딘과 함께 RdRp 억제제입니다.
2021년 우즈베키스탄에서 VV116의 2상 임상시험이 완료되었습니다. 연구 결과, VV116 투여군은 대조군에 비해 임상 증상을 더 잘 개선하고 중증으로의 진행 및 사망 위험을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이 임상시험의 긍정적인 결과를 바탕으로 VV116은 우즈베키스탄에서 중등도에서 중증의 COVID-19 환자 치료제로 승인되었으며, 중국에서 해외 시판 승인을 받은 최초의 새로운 경구용 관상동맥 질환 치료제가 되었습니다[1].
상하이 루이진 병원의 자오 렌 교수, 상하이 런지 병원의 가오위안 교수, 상하이 루이진 병원의 닝 광 학술원 회원이 주도한 이 3상 임상시험[2](NCT05341609)은 상하이에서 발생한 오미크론 변이(B.1.1.529) 유행 기간인 3월부터 5월까지 완료되었으며, 경증에서 중등도 COVID-19 환자의 조기 치료에 있어 VV116과 팍슬로비드의 효능 및 안전성을 비교 평가하는 것을 목표로 했습니다.
이미지 출처: 참고자료 2
진행 위험이 높고 경증에서 중등도 증상을 보이는 성인 코로나19 환자 822명을 대상으로 다기관, 관찰자 맹검, 무작위 배정, 대조 임상시험이 2022년 4월 4일부터 5월 2일까지 중국 상하이의 7개 병원에서 참여자 적격성 평가를 위해 실시되었습니다. 최종적으로 771명의 참가자가 VV116(384mg, 1일차 12시간마다 600mg, 2~5일차 12시간마다 300mg) 또는 Paxovid(387mg, 니마투비르 300mg + 리토나비르 100mg, 5일간 12시간마다)를 경구 투여받았습니다.
이번 임상 연구 결과, 경증에서 중등증 코로나19 환자에게 VV116을 조기에 투여했을 때 임상 프로토콜에서 예측한 1차 평가변수(지속적인 임상적 회복까지의 시간)를 충족하는 것으로 나타났습니다. 임상적 회복까지의 중앙값 시간은 VV116 투여군에서 4일, 팍슬로비드 투여군에서 5일이었습니다(위험비 1.17, 95% 신뢰구간 1.02~1.36, 하한값 >0.8).
임상적 회복 시간 유지
1차 및 2차 유효성 평가 지표(전체 대상군에 대한 종합 분석)
이미지 출처: 참고자료 2
안전성 측면에서, VV116을 투여받은 참가자는 28일 추적 관찰 시점에서 팍슬로비드를 투여받은 참가자(77.3%)보다 이상 반응 발생률(67.4%)이 낮았으며, 3/4등급 이상 반응 발생률 또한 VV116 투여군(2.6%)이 팍슬로비드 투여군(5.7%)보다 낮았습니다.
이상 사례 (안전한 사람)
이미지 출처: 참고자료 2
논란과 질문들
주니퍼는 2022년 5월 23일, 경증 및 중등도 코로나19의 조기 치료를 위한 VV116과 PAXLOVID의 3상 임상 등록 연구(NCT05341609)가 주요 연구 목표를 달성했다고 발표했습니다.
이미지 출처: 참고자료 1
임상시험에 대한 세부 정보가 부족했던 당시, 3상 연구를 둘러싼 논란은 두 가지였습니다. 첫째, 위약 대조군이 없는 단일맹검 연구였기 때문에 약물을 완전히 객관적으로 평가하기 어려울 것이라는 우려가 있었습니다. 둘째, 임상적 평가 지표에 대한 의문이 제기되었습니다.
Juniper 임상시험의 임상적 포함 기준은 (i) 신종 코로나바이러스 검사 양성 결과, (ii) 하나 이상의 경증 또는 중등도 COVID-19 증상, (iii) 사망을 포함한 중증 COVID-19 위험이 높은 환자입니다. 그러나 유일한 주요 임상 평가 변수는 '지속적인 임상적 회복까지의 시간'입니다.
발표 직전인 5월 14일, Juniper는 임상 1차 평가변수 중 하나인 "심각한 질병이나 사망으로의 전환 비율"[3]을 제거하여 임상 평가변수를 수정했습니다.
이미지 출처: 참고자료 1
이 두 가지 주요 쟁점은 발표된 연구 논문에서도 구체적으로 다뤄졌습니다.
오미크론(Omicron)의 갑작스러운 발생으로 인해 팍슬로비드(Paxlovid)의 위약 생산이 임상시험 시작 전에 완료되지 못했고, 따라서 연구진은 이중맹검, 이중모의 설계로 임상시험을 진행할 수 없었습니다. 단일맹검 임상시험과 관련하여 주니퍼(Juniper)는 규제 당국과의 협의를 거쳐 프로토콜을 진행했으며, 단일맹검 설계란 연구 종료 시 최종 데이터베이스가 확정될 때까지 연구자(연구 최종 결과 평가자 포함)와 스폰서 모두 특정 치료제 배정을 알 수 없다는 것을 의미한다고 밝혔습니다.
최종 분석 시점까지 임상시험 참가자 중 사망하거나 중증 코로나19로 진행된 사례는 없었으므로, VV116이 중증 또는 위중한 코로나19로의 진행이나 사망을 예방하는 데 효과가 있는지에 대한 결론을 내릴 수 없습니다. 데이터에 따르면 무작위 배정 시점부터 코로나19 관련 목표 증상의 지속적인 호전까지의 추정 중앙값 시간은 두 그룹 모두에서 7일(95% CI, 7~8일)이었습니다(위험비, 1.06; 95% CI, 0.91~1.22) [2]. 원래 임상시험 종료 전에 설정되었던 '중증 질환 또는 사망으로의 전환율'이라는 1차 평가변수가 삭제된 이유는 쉽게 설명할 수 있습니다.
2022년 5월 18일, Emerging Microbes & Infections 저널은 Omicron 변종에 감염된 환자를 대상으로 한 VV116의 첫 번째 임상 시험 결과를 발표했습니다[4]. 이는 136명의 확진 입원 환자를 대상으로 한 개방형 전향적 코호트 연구입니다.
연구 결과에 따르면, 첫 번째 핵산 검사에서 양성 반응이 나타난 후 5일 이내에 VV116을 투여받은 오미크론 감염 환자의 핵산 소실까지의 시간은 8.56일로, 대조군(11.13일)보다 짧았습니다. 본 연구 기간(첫 번째 핵산 검사에서 양성 반응이 나타난 후 2~10일) 내에 증상이 있는 환자에게 VV116을 투여하면 모든 환자에서 핵산 소실까지의 시간이 단축되었습니다. 약물 안전성 측면에서, VV116 치료군에서는 심각한 부작용이 관찰되지 않았습니다.
이미지 출처: 참고자료 4
VV116에 대한 임상시험은 현재 세 건이 진행 중이며, 그중 두 건은 경증 및 중등증 코로나19 환자를 대상으로 하는 3상 임상시험(NCT05242042, NCT05582629)입니다. 중등증 및 중증 코로나19 환자를 대상으로 하는 나머지 한 건은 표준 치료법과 비교하여 VV116의 효능 및 안전성을 평가하는 국제 다기관 무작위 이중맹검 3상 임상시험(NCT05279235)입니다. 주니퍼의 발표에 따르면, 첫 번째 환자는 2022년 3월에 등록 및 투약을 받았습니다.
이미지 출처: clinicaltrials.gov
참고자료:
[1]준시바이오텍: 경증 및 중등증 COVID-19 조기 치료를 위한 VV116 대 PAXLOVID의 3상 등록 임상 연구의 주요 평가변수 발표
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) 1881명의 간 이식 수혜자의 Omicron 감염 프로필 및 예방 접종 상태: 다기관 후향적 코호트. 신흥 미생물 및 감염 11:1, 2636-2644페이지.
게시 시간: 2023년 1월 6일
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