NEJM의 중국 경구용 관류신약 임상 3상 데이터, 팍슬로비드 대비 열등하지 않은 효능 입증

12월 29일 이른 시간에 NEJM은 새로운 중국 코로나바이러스 VV116에 대한 새로운 임상 3상 연구를 온라인에 발표했습니다. 그 결과, VV116은 임상적 회복 기간 측면에서 팍슬로비드(네마토비르/리토나비르)보다 나쁘지 않았고 부작용도 더 적은 것으로 나타났다.

이미지 출처 : NEJM

평균 회복 시간 4일, 부작용 발생률 67.4%

VV116은 Junsit과 Wang Shan Wang Shui가 공동으로 개발한 경구용 뉴클레오시드 항신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 치료제로, 길리어드의 렘데시비르, 머크 샤프앤돔의 몰누피라비르, 리얼바이오로직스의 아젤부딘과 함께 RdRp 억제제이다.

2021년에는 우즈베키스탄에서 VV116의 2상 임상시험이 완료됐다. 연구 결과, VV116 투여군은 대조군에 비해 임상 증상을 더 잘 개선하고, 위독한 형태로의 진행 및 사망 위험을 유의하게 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이 시험의 긍정적인 결과를 바탕으로 VV116은 우즈베키스탄에서 중등도~중증 코로나19 환자 치료용으로 승인되었으며, 중국에서 해외 판매가 승인된 최초의 경구용 관상동맥 신약이 됐다[1].

상하이 루이진 병원의 Zhao Ren 교수, 상하이 렌지 병원의 Gaoyuan 교수, 상하이 루이진 병원의 Ning Guang 학자가 주도한 이 3상 임상 시험[2](NCT05341609)은 Omicron 변종( B.1.1.529) 3월부터 5월까지 상하이에서 초기 치료에 대한 VV116 대 Paxlovid의 유효성 및 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 경증~중등도의 코로나19 환자. 목표는 경증~중등도 코로나19 환자의 조기 치료를 위해 VV116과 Paxlovid의 효능과 안전성을 평가하는 것이었습니다.

이미지 출처: 참조 2

진행 위험이 높고 경증~중등도 증상을 보이는 성인 코로나19 환자 822명을 대상으로 한 다기관, 관찰자 ​​맹검, 무작위 대조 시험이 상하이의 7개 병원 참가자의 적격성을 평가하기 위해 2022년 4월 4일부터 5월 2일 사이에 실시되었습니다. 중국. 최종적으로 771명의 참가자는 VV116(384, 1일차에 12시간마다 600mg, 2~5일차에 12시간마다 300mg) 또는 Paxovid(387, 5일 동안 12시간마다 12시간마다 387, 300mg 니마투비르 + 100mg 리토나비르)를 투여받았습니다. 경구 약물.

이 임상 연구의 결과는 경증에서 중등도의 코로나19에 대한 VV116의 조기 치료가 임상 프로토콜에서 예측한 1차 평가변수(지속적인 임상 회복 시간)를 충족한 것으로 나타났습니다. 임상 회복까지의 평균 시간은 VV116 그룹에서 4일, 5일이었습니다. Paxlovid 그룹에서는 일수(위험 비율, 1.17; 95% CI, 1.02 ~ 1.36; 하한. >0.8).

임상적 회복 시간 유지

1차 및 2차 유효성 평가변수(집단에 대한 종합 분석)

이미지 출처: 참조 2

안전성 측면에서 VV116을 투여받은 참가자는 28일 추적관찰에서 팍슬로비드를 투여받은 참가자(77.3%)에 비해 부작용(67.4%)이 더 적었고, 3/4등급 부작용 발생률은 VV116(2.6%)에서 더 낮았다. )가 Paxlovid(5.7%)보다 높습니다.

이상반응(안전한 사람)

이미지 출처: 참조 2

논쟁과 질문

2022년 5월 23일, 주니퍼는 경증~중등도 코로나19의 조기 치료를 위한 VV116 대 PAXLOVID의 3상 등록 임상 연구(NCT05341609)가 1차 연구 종료점을 충족했다고 밝혔습니다.

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임상시험의 세부사항이 부족했던 당시 임상 3상 연구를 둘러싼 논란은 두 가지였다. 첫째, 단일 맹검 연구였고, 위약 대조가 없어 판단이 어려울 것이라는 우려가 있었다. 약물은 완전히 객관적입니다. 둘째, 임상적 종말점에 대한 질문이 있었습니다.

주니퍼의 임상 포함 기준은 (i) 새로운 크라운 테스트에서 양성 결과, (ii) 하나 이상의 경증 또는 중등도 코로나19 증상, (iii) 사망을 포함해 중증 코로나19 고위험 환자이다. 그러나 유일한 일차 임상 종료점은 '지속적인 임상 회복까지의 시간'입니다.

발표 직전인 5월 14일, 주니퍼는 임상 1차 평가변수 중 하나인 "심각한 질병 또는 사망으로의 전환 비율"을 삭제하여 임상 평가변수를 수정했습니다[3].

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이 두 가지 주요 논쟁점은 발표된 연구에서도 구체적으로 다루어졌습니다.

오미크론의 갑작스러운 발병으로 인해 임상 시작 이전에 팍슬로비드의 위약 정제 생산이 완료되지 않아 연구자들은 이중맹검, 이중모의 설계를 사용하여 이번 임상을 수행할 수 없었습니다. 임상시험의 단일 맹검 측면에 대해 주니퍼는 프로토콜이 규제 당국과 협의한 후 수행되었으며 단일 맹검 설계는 연구자(연구 종점 평가자 포함)나 의뢰자 모두 알 수 없다는 것을 의미한다고 주니퍼는 말했습니다. 연구가 끝날 때 최종 데이터베이스가 잠길 때까지 특정 치료 약물 할당.

최종 분석 시점까지 임상시험 참가자 중 사망이나 중증 코비드-19로의 진행을 경험한 사람은 없었기 때문에 중증 또는 중증 코비드-19로의 진행을 예방하는 VV116의 효능에 대한 결론은 도출할 수 없습니다. 아니면 죽음. 데이터에 따르면 무작위 배정부터 코로나19 관련 표적 증상의 지속적인 회귀까지 추정된 평균 시간은 두 그룹 모두에서 7일(95% CI, 7~8)이었습니다(위험 비율, 1.06; 95% CI, 0.91~1.22). [2]. 원래 임상시험 종료 전에 설정했던 '중증질환 전환율 또는 사망율'이라는 1차 평가변수가 삭제된 이유를 설명하는 것은 어렵지 않다.

2022년 5월 18일, Emerging Microbes & Infections 저널은 136명의 확인된 입원 환자를 대상으로 한 공개 전향적 코호트 연구인 Omicron 변종에 감염된 환자를 대상으로 한 VV116의 첫 번째 임상 시험 결과를 발표했습니다.

연구 데이터에 따르면 첫 번째 핵산 검사 양성 후 5일 이내에 VV116을 사용한 오미크론 감염 환자의 핵산 퇴행 시간은 8.56일로 대조군의 11.13일보다 짧았습니다. 본 연구 기간(첫 번째 양성 핵산 검사 후 2~10일) 내에 증상이 있는 환자에게 VV116을 투여하면 모든 환자에서 핵산 퇴행 시간이 단축되었습니다. 약물 안전성 측면에서는 VV116 치료군에서 심각한 부작용이 관찰되지 않았다.

이미지 출처: 참조 4

VV116에 대한 3개의 임상 시험이 진행 중이며, 그 중 2개는 경증에서 중등도의 코로나19에 대한 3상 연구입니다(NCT05242042, NCT05582629). 중등도에서 중증까지의 코로나19에 대한 또 다른 시험은 표준 치료법과 비교하여 VV116의 효능과 안전성을 평가하기 위한 국제 다기관, 무작위, 이중 맹검 3상 임상 연구(NCT05279235)입니다. 주니퍼가 발표한 바에 따르면 2022년 3월 첫 환자가 등록돼 접종을 받았다.

이미지 출처:clinicaltrials.gov

참고문헌：

[1]준시바이오텍: 경증~중등도 코로나19의 조기 치료를 위한 VV116 대 PAXLOVID의 3상 등록 임상 연구의 주요 종료점 발표

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) 1881명의 간 이식 수혜자의 Omicron 감염 프로필 및 예방 접종 상태: 다기관 후향적 코호트. 신흥 미생물 및 감염 11:1, 페이지 2636-2644.