획기적인 전향 적 연구 : PCR 기반 혈액 CTDNA 메틸화 기술은 결장 직장암에 대한 MRD 감시의 새로운 시대를 열어줍니다.

최근 Jama 종양학 (If 33.012)은 Fudan University Cancer Hospital의 Cai Guo-Ring 교수와 Shanghai Jiao Tong University School of Medicine의 Wang Jing 교수의 중요한 연구 결과를 발표했다. 메틸화 및 위험 계층화)”. 이 연구는 결장 직장암 재발 예측 및 재발 모니터링에 PCR 기반 혈액 CTDNA 다중 유전자 메틸화 기술을 적용하여 기존 MRD 탐지 기술 방법과 비교하여보다 비용 효율적인 기술 경로 및 솔루션을 제공하는 세계 최초의 다기관 연구이며, 이는 결장 직장 암 재발 예측 및 모니터링의 임상 적 사용을 크게 향상시킬 것으로 예상됩니다. 이 연구는 또한 저널과 그 편집자들에 의해 고도로 평가되었으며,이 문제에서 주요 권장 논문으로 나열되었으며, 스페인의 Juan Ruiz-Bañobre 교수와 미국의 Ajay Goel 교수가 그것을 검토하도록 초대되었습니다. 이 연구는 또한 미국의 주요 생물 의학 미디어 인 Genomeweb에 의해보고되었습니다.

결장 직장암 (CRC)은 중국의 위장관의 흔한 악성 종양입니다. 2020 국제 암 연구 기관 (IIARC) 데이터에 따르면 중국의 555,000 건의 새로운 사례가 전 세계 약 1/3을 차지하며, 발생률은 중국의 일반 암의 2 위로 증가하고 있습니다. 286,000 명의 사망자는 세계의 약 1/3을 차지하며 중국에서 암 사망의 5 번째로 가장 흔한 원인으로 순위가 매겨집니다. 중국의 다섯 번째 사망 원인. 진단 된 환자들 사이에서 TNM 단계 I, II, III 및 IV는 각각 18.6%, 42.5%, 30.7% 및 8.2%라는 점에 주목할 만하다. 환자의 80% 이상이 중간 및 후기 단계에 있으며, 44%는 간과 폐에 동시 또는 이종 크로 크로 크리니적 거리 전이를 가지고 있으며, 이는 생존 기간에 심각한 영향을 미쳐 거주자의 건강을 위험에 빠뜨리고 사회적, 경제적 부담이 심합니다. 국립 암 센터 (National Cancer Center)의 통계에 따르면, 중국의 결장 직장암 치료 비용의 평균 연간 증가는 약 6.9%에서 9.2%이며, 진단 후 1 년 이내에 환자의 개인 건강 지출은 가족 소득의 60%를 차지할 수 있습니다. 암 환자는 질병으로 고통 받고 있으며 경제적 압박을 받고 있습니다 [2].
결장 직장암 병변의 90%가 외과 적으로 제거 될 수 있으며, 종양이 초기에 검출 될수록 급진적 외과 적 절제 후 5 년 생존율이 높을 수 있지만 급진적 절제술 후 전체 재발률은 여전히 ​​약 30%입니다. 중국 인구에서 결장 직장암의 5 년 생존율은 각각 1 단계, II, III 및 IV의 경우 각각 90.1%, 72.6%, 53.8% 및 10.4%입니다.
최소 잔류 질환 (MRD)은 급진적 치료 후 종양 재발의 주요 원인입니다. 최근 몇 년 동안, 고형 종양에 대한 MRD 검출 기술은 빠르게 진행되었으며, 여러 헤비급 관찰 및 중재 연구에 따르면 수술 후 MRD 상태는 대장 암의 수술 후 재발의 위험을 나타낼 수 있음을 확인했습니다. CTDNA 테스트는 샘플 접근성이 높고 종양 이질성을 극복함으로써 비 침습적이고 단순하며 빠르며 빠른 이점이 있습니다.
결장암에 대한 미국 NCCN 지침 및 결장 직장암에 대한 중국 CSCO 지침은 모두 수술 후 재발 위험 결정 및 대장 암에서 보조제 화학 요법 선택을 위해 CTDNA 검사가 II 단계 또는 III 결장암 환자의 보조 치료 결정을 지원하기 위해 예후 및 예측 정보를 제공 할 수 있다고 말합니다. 그러나 대부분의 기존 연구는 복잡한 프로세스, 긴 리드 타임 및 높은 비용 [3]을 갖는 고 처리량 시퀀싱 기술 (NGS)을 기반으로 한 CTDNA 돌연변이에 중점을두고 있으며, 이는 암 환자의 일반화가 약간 부족하고 유병률이 낮습니다.
III 단계 결장 직장암 환자의 경우, NGS 기반 CTDNA 동적 모니터링은 한 번의 방문에 대해 최대 $ 10,000이며 대기 기간이 최대 2 주가 필요합니다. 이 연구에서 다중 유전자 메틸화 테스트를 통해 Colonaiq®에서 환자는 10 분의 1의 비용으로 동적 CTDNA 모니터링을 할 수 있으며 이틀 만에 보고서를받을 수 있습니다.
매년 중국에서 560,000 개의 새로운 결장 직장암 사례에 따르면, 주로 II-III 결장 직장암이있는 임상 환자 (비율은 약 70%) 동적 모니터링에 대한 시급한 수요가 더 많으며, 대장 암의 MRD 동적 모니터링의 시장 규모는 매년 수백만 명에 도달합니다.
연구 결과는 중요한 과학적이고 실질적인 의미를 가지고 있음을 알 수 있습니다. 대규모 전향 적 임상 연구를 통해, PCR 기반 혈액 CTDNA 다중 유전자 메틸화 기술은 대장 암 재발 예측 및 감도, 적시 및 비용 효율성으로 반복 모니터링에 사용될 수 있음을 확인했습니다. 이 연구는 Kuny가 개발 한 결장 직장암에 대한 다중 유전자 메틸화 테스트 인 ColonaiQ®를 기반으로하며, 조기 선별 및 진단의 임상 적용 값이 중앙 임상 연구에 의해 확인되었습니다.
2021 년 위장 질환 분야의 최고 국제 저널 인 위장병 학 (IF33.88)은 Fudan University의 Zhongshan 병원의 다기관 연구 결과, Fudan University의 암 병원 및 Kunyan Biologic과 함께 콜로 나 이크 ® changaiQ®와 함께 탁월한 성능을 확인한 Kunyan Biologic과 함께 다른 권위있는 의료 기관의 다기관 연구 결과를보고했습니다. 또한 결장 직장암의 예후 모니터링에서 잠재적 인 적용을 탐구합니다.

I-III 단계 결장 직장암에서 위험 계층화에서 CTDNA 메틸화의 임상 적용을 추가로 검증하고, 치료 결정 및 조기 재발 모니터링을 유도하기 위해, 연구팀은 I-III 단계 대장 암을 가진 299 명의 환자를 포함시켰다. CTDNA 테스트.
첫째, CTDNA 검사는 수술 전 및 수술 후 조기에 결장 직장암 환자의 재발 위험을 예측할 수있는 것으로 밝혀졌다. 수술 전 CTDNA- 양성 환자는 수술 전 CTDNA- 음성 환자보다 수술 후 재발 가능성이 높았다 (22.0%> 4.7%). 초기 수술 후 CTDNA 검사는 여전히 재발 위험을 예측했습니다. 라디칼 절제술 1 개월 후, CTDNA- 양성 환자는 음성 환자보다 재발 할 가능성이 17.5 배 더 높았다; 이 팀은 또한 CTDNA와 CEA 테스트가 재발을 탐지 할 때 성능을 약간 향상 시켰지만 (AUC = 0.849), 차이는 CTDNA (AUC = 0.839) 단독 테스트와 비교하여 크게 유의하지 않았다는 것을 발견했다 (AUC = 0.839).
위험 요소와 결합 된 임상 병기는 현재 암 환자의 위험 계층화의 주요 기초이며, 현재 패러다임에서는 많은 환자가 여전히 재발하며 [4], 임상에서 과도한 치료 및 부족 치료로 더 나은 계층화 도구가 필요합니다. 이를 바탕으로, 팀은 임상 재발 위험 평가 (T4/ N2) 및 낮은 위험 (T1-3N1)) 및 보조 치료 기간 (3/6 개월)에 기초하여 III기구 결장 직장암 환자를 다른 하위 군으로 분류했습니다. 분석은 CTDNA- 양성 환자의 고위험 하위 군의 환자가 6 개월의 보조 요법을 받으면 재발률이 낮다는 것을 발견했다. CTDNA- 양성 환자의 저 위험 하위 군에서, 보조제 치료주기와 환자 결과 사이에는 유의 한 차이가 없었다; CTDNA- 음성 환자는 CTDNA- 양성 환자보다 유의하게 더 나은 예후를 가졌고 수술 후 재발이없는 기간 (RFS)이 더 길었다. 1 단계 및 저 위험 단계 II 결장 직장암 모든 CTDNA- 음성 환자는 2 년 안에 재발이 없었습니다. 따라서, CTDNA와 임상 특징의 통합은 위험 계층화를 추가로 최적화하고 재발을 더 잘 예측할 것으로 예상된다.

결장 직장암 재발의 조기 검출을위한 POM1에서의 혈장 CTDNA 분석
동적 CTDNA 검사의 추가 결과는 반복의 위험이 결정적인 치료 후 질병 재발 모니터링 단계에서 음성 CTDNA 환자보다 긍정적 인 동적 CTDNA 검사를받은 환자에서 상당히 높았다는 것을 보여 주었다 (급진적 수술 + 보조 요법 후) (도 3ACD) (도 3ACD) (도 3ACD) 및 CTDNA는 생물보다 최대 20 개월 동안 종양 재발을 표현할 수 있음을 보여 주었다. 그리고 적시에 개입.

그림 2. 대장 암 재발을 감지하기위한 종단 코호트에 기초한 CTDNA 분석

“대장 암에 대한 다수의 번역 의학 연구가 징계를 이끌고, 특히 CTDNA 기반 MRD 검사는 재발 위험 계층화, 치료 결정 및 조기 재발 모니터링을 가능하게함으로써 결장 직장암 환자의 수술 후 관리를 향상시킬 수있는 큰 잠재력을 보여줍니다.

돌연변이 검출에 비해 새로운 MRD 마커로서 DNA 메틸화를 선택하는 이점은 종양 조직의 전체 게놈 시퀀싱 스크리닝을 요구하지 않으며, 혈액 시험에 직접 사용되며, 정상 조직, 양성 질환 및 클론 조혈에서 유래 한 신체 돌연변이의 검출로 인해 거짓 양성 결과를 피한다는 것이다.
이 연구 및 기타 관련 연구는 CTDNA 기반 MRD 검사가 I-III기구의 반환 암의 재발을위한 가장 중요한 독립적 인 위험 요소이며, 보조 요법의 "에스컬레이션"및 "다운 그레이드"를 포함한 치료 결정을 안내하는 데 도움이 될 수 있음을 확인합니다.
MRD의 분야는 후성 유전학 (DNA 메틸화 및 단편 학체) 및 유전체학 (매우 깊은 표적 시퀀싱 또는 전체 게놈 시퀀싱)에 기초하여 다수의 혁신적이고 민감하며 특정한 분석법으로 빠르게 진화하고있다. 우리는 ColonaiQ®가 대규모 임상 연구를 계속 구성하고 접근성, 고성능 및 경제성을 결합하고 일상적인 임상 실습에 널리 사용될 수있는 MRD 테스트의 새로운 지표가 될 것으로 기대합니다.”
참조
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. 종양 DNA Methylation을 통해 III에 대한 분자 잔류 질환의 조기 검출 및 III 결장 직장암에 대한 위험성을 조기 검출합니다. Jama Oncol. 2023 년 4 월 20 일.
[2]“중국 인구의 결장 직장암 질병의 부담 : 최근 몇 년 동안 바뀌 었습니까? , 중국 역학 저널, Vol. 41, No. 10, 2020 년 10 월.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. 국소화 된 결장암에서 최소 잔류 질환을 추적하기위한 순환-종양 DNA의 차세대 시퀀싱을 표적으로한다. Ann Oncol. 2019 년 11 월 1 일; 30 (11) : 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. 비-메타 성 대장 암에 대한 보조제 요법, 새로운 표준 및 관점. Cancer Treat Rev. 2019; 75 : 1-11.