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최근 JAMA Oncology(IF 33.012)는 복단대 암병원의 Cai Guo-ring 교수와 상하이 교통대 의학부 런지병원의 Wang Jing 교수 팀이 KUNYUAN BIOLOGY와 협력하여 수행한 중요한 연구 결과[1]인 "순환 종양 DNA 메틸화와 위험 계층화를 통한 1~3기 대장암의 분자적 잔류 질환의 조기 검출 및 위험 계층화"를 발표했습니다. 이 연구는 대장암 재발 예측 및 재발 모니터링을 위해 PCR 기반 혈액 ctDNA 다중유전자 메틸화 기술을 적용한 세계 최초의 다기관 연구로, 기존 MRD 검출 기술 방식에 비해 비용 효율적인 기술적 경로와 솔루션을 제공하여 대장암 재발 예측 및 모니터링의 임상적 활용을 크게 개선하고 환자 생존율과 삶의 질을 크게 향상시킬 것으로 기대됩니다. 이 연구는 해당 저널과 편집진으로부터 높은 평가를 받았으며, 이번 호의 핵심 추천 논문으로 선정되었습니다. 스페인의 후안 루이스-바뇨브레 교수와 미국의 아자이 고엘 교수가 심사를 위해 초청되었습니다. 이 연구는 미국 유수의 생명과학 전문 매체인 GenomeWeb에도 보도되었습니다.
대장암(CRC)은 중국에서 흔한 위장관 악성 종양입니다. 2020년 국제암연구소(IARC) 데이터에 따르면 중국에서 발생한 신규 사례는 555,000건으로 전 세계의 약 1/3을 차지하며, 발병률은 중국에서 흔한 암 중 2위로 뛰어올랐습니다. 사망자는 286,000명으로 전 세계의 약 1/3을 차지하며, 중국에서 암 사망의 5번째로 흔한 원인입니다. 중국에서 5번째로 흔한 사망 원인입니다. 진단된 환자 중 TNM 병기 I, II, III, IV가 각각 18.6%, 42.5%, 30.7%, 8.2%라는 점이 주목할 만합니다. 환자의 80% 이상이 중기 및 후기 단계이며, 그중 44%는 간과 폐로의 동시 또는 이시성 원격 전이가 있어 생존 기간에 심각한 영향을 미치고, 주민의 건강을 위협하며, 막대한 사회적, 경제적 부담을 초래합니다. 국가암센터 통계에 따르면, 중국의 대장암 치료비는 연평균 약 6.9%~9.2% 증가하고 있으며, 진단 후 1년 이내 환자의 개인 의료비는 가계 소득의 60%에 달합니다. 암 환자들은 질병으로 고통받고 있으며, 경제적으로도 큰 압박을 받고 있습니다[2].
대장암 병변의 90%는 수술로 제거할 수 있으며, 종양이 조기에 발견될수록 근치적 수술적 절제술 후 5년 생존율이 높아지지만, 근치적 절제술 후 전체 재발률은 여전히 약 30%에 불과합니다. 중국 인구의 대장암 5년 생존율은 1기, 2기, 3기, 4기에서 각각 90.1%, 72.6%, 53.8%, 10.4%입니다.
최소잔류질환(MRD)은 근치적 치료 후 종양 재발의 주요 원인입니다. 최근 몇 년 동안 고형 종양의 MRD 검출 기술이 급속히 발전했으며, 여러 주요 관찰 및 중재 연구를 통해 수술 후 MRD 상태가 대장암 수술 후 재발 위험을 나타낼 수 있음이 확인되었습니다. ctDNA 검사는 비침습적이고 간단하며 신속하고 검체 접근성이 높으며 종양 이질성을 극복할 수 있다는 장점이 있습니다.
미국 NCCN 대장암 가이드라인과 중국 CSCO 대장직장암 가이드라인은 모두 대장암 수술 후 재발 위험 평가 및 보조 항암화학요법 선택에 있어 ctDNA 검사가 II기 또는 III기 대장암 환자의 보조 치료 결정에 도움이 되는 예후 및 예측 정보를 제공할 수 있다고 명시하고 있습니다. 그러나 대부분의 기존 연구는 고처리량 시퀀싱 기술(NGS)을 기반으로 ctDNA 돌연변이에 초점을 맞추고 있는데, 이는 복잡한 과정, 긴 리드타임, 높은 비용[3]을 가지고 있으며, 일반화 가능성이 다소 부족하고 암 환자에서 유병률이 낮습니다.
3기 대장암 환자의 경우, NGS 기반 ctDNA 동적 모니터링은 1회 방문에 최대 1만 달러의 비용이 들고 최대 2주의 대기 기간이 필요합니다. 본 연구에서 사용된 다중유전자 메틸화 검사인 ColonAiQ®를 사용하면 환자는 10분의 1의 비용으로 동적 ctDNA 모니터링을 받고 단 이틀 만에 결과를 받을 수 있습니다.
중국에서는 매년 56만 건의 대장암 신규 환자가 발생하고, 임상 환자 중 2~3기 대장암 환자(비율이 약 70%)가 주로 동적 모니터링에 대한 수요가 더 높으며, 대장암에 대한 MRD 동적 모니터링 시장 규모는 매년 수백만 명에 달합니다.
연구 결과는 중요한 과학적, 실질적 의의를 지닙니다. 대규모 전향적 임상 연구를 통해 PCR 기반 혈액 ctDNA 다중유전자 메틸화 기술이 민감도, 적시성, 그리고 비용 효율성 측면에서 대장암 재발 예측 및 모니터링에 사용될 수 있음을 확인했으며, 이를 통해 정밀 의학이 더 많은 암 환자에게 혜택을 제공할 수 있음을 입증했습니다. 본 연구는 KUNY에서 개발한 대장암 다중유전자 메틸화 검사인 ColonAiQ®를 기반으로 하며, 조기 검진 및 진단에 대한 임상적 적용 가치가 중앙 임상 연구를 통해 확인되었습니다.
2021년 위장관 질환 분야 최고 국제 학술지인 위장관학(IF33.88)에서는 복단대학교 중산병원, 복단대학교 암병원 등 권위 있는 의료기관이 KUNYAN Biological과 공동으로 진행한 다기관 연구 결과를 보도했습니다. 이 연구에서는 ColonAiQ® ChangAiQ®가 대장암 조기 검진 및 조기 진단에 탁월한 성능을 보이며, 대장암 예후 모니터링에 대한 잠재적 응용 가능성도 모색했습니다.
연구팀은 1~3기 대장암에서 위험 계층화, 치료 결정 지침 및 조기 재발 모니터링에 있어 ctDNA 메틸화의 임상적 적용을 더욱 검증하기 위해 근치적 수술을 받은 1~3기 대장암 환자 299명을 포함시키고 수술 전 1주일, 수술 후 1개월, 수술 후 보조 요법으로 동적 혈액 ctDNA 검사를 실시할 때마다(3개월 간격) 혈액 샘플을 수집했습니다.
첫째, ctDNA 검사는 대장암 환자의 재발 위험을 수술 전과 수술 후 초기에 예측할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 수술 전 ctDNA 양성 환자는 수술 전 ctDNA 음성 환자보다 수술 후 재발 확률이 더 높았습니다(22.0% > 4.7%). 수술 후 조기 ctDNA 검사는 여전히 재발 위험을 예측했습니다. 근치적 절제술 후 1개월, ctDNA 양성 환자는 음성 환자보다 재발 가능성이 17.5배 더 높았습니다. 연구팀은 또한 ctDNA와 CEA 검사를 결합하면 재발 감지 성능이 약간 향상(AUC=0.849)되었지만 ctDNA(AUC=0.839) 검사만 한 것과 비교했을 때 차이가 유의하지 않았다는 것을 발견했습니다. ctDNA만(AUC=0.839)과 비교했을 때 차이가 유의하지 않았습니다.
임상적 병기와 위험 요인을 합친 것이 현재 암 환자의 위험 계층화의 주요 기준이며, 현재의 패러다임에서는 여전히 많은 환자가 재발하고 있으며[4], 임상에서 과잉 치료와 미달 치료가 공존하기 때문에 더 나은 계층화 도구가 시급히 필요합니다.이를 바탕으로 연구팀은 임상적 재발 위험 평가(고위험(T4/N2) 및 저위험(T1-3N1))와 보조 치료 기간(3/6개월)을 기준으로 3기 대장암 환자를 여러 하위 그룹으로 분류했습니다.분석 결과, ctDNA 양성 환자의 고위험 하위 그룹에 속한 환자는 6개월 동안 보조 요법을 받으면 재발률이 낮았고, ctDNA 양성 환자의 저위험 하위 그룹에서는 보조 치료 주기와 환자 결과 간에 유의한 차이가 없었습니다.반면 ctDNA 음성 환자는 ctDNA 양성 환자보다 예후가 유의하게 좋았고 수술 후 재발 없는 기간(RFS)이 더 길었습니다. 1기 및 저위험 2기 대장암 모든 ctDNA 음성 환자는 2년 이내에 재발이 없었습니다. 따라서 임상적 특징과 ctDNA를 통합하면 위험 계층화를 더욱 최적화하고 재발을 더 잘 예측할 수 있을 것으로 예상됩니다.
그림 1. 대장암 재발 조기 발견을 위한 POM1의 혈장 ctDNA 분석
동적 ctDNA 검사의 추가 결과에 따르면, 확진 치료(근치적 수술 + 보조 요법) 후 질병 재발 모니터링 단계에서 양성 동적 ctDNA 검사 결과를 보인 환자의 재발 위험이 음성 ctDNA 결과를 보인 환자보다 유의하게 높았고(그림 3ACD), ctDNA는 영상 검사보다 최대 20개월 일찍 종양 재발을 나타낼 수 있어(그림 3B) 질병 재발을 조기에 발견하고 시기적절하게 개입할 가능성을 제공했습니다.
그림 2. 대장암 재발을 검출하기 위한 종단 코호트 기반 ctDNA 분석
대장암에 대한 수많은 중개 의학 연구가 이 분야를 선도하고 있으며, 특히 ctDNA 기반 MRD 검사는 재발 위험 계층화를 가능하게 하고, 치료 결정에 도움을 주며, 조기 재발을 모니터링함으로써 대장암 환자의 수술 후 관리를 개선할 수 있는 큰 잠재력을 보여줍니다.
돌연변이 검출 대신 새로운 MRD 마커로 DNA 메틸화를 선택하는 이점은 종양 조직의 전체 게놈 시퀀싱 스크리닝이 필요하지 않고, 혈액 검사에 직접 사용되며, 정상 조직, 양성 질환 및 클론성 조혈에서 비롯된 체세포 돌연변이를 검출하여 발생하는 거짓 양성 결과를 피할 수 있다는 것입니다.
이 연구와 다른 관련 연구는 ctDNA 기반 MRD 검사가 1~3기 대장암 재발의 가장 중요한 독립적 위험 요인이며, 보조 요법의 "증가" 및 "하향"을 포함한 치료 결정의 지침으로 사용될 수 있음을 확인했습니다. MRD는 1~3기 대장암 수술 후 재발의 가장 중요한 독립적 위험 요인입니다.
MRD 분야는 후성유전학(DNA 메틸화 및 단편 분석)과 유전체학(초심층 표적 시퀀싱 또는 전체 유전체 시퀀싱)을 기반으로 하는 혁신적이고 민감도가 높으며 특이적인 여러 검사법을 통해 빠르게 발전하고 있습니다. ColonAiQ®는 앞으로도 대규모 임상 연구를 지속적으로 수행하고, 접근성, 성능, 그리고 경제성을 모두 갖춘 MRD 검사의 새로운 지표가 되어 일상적인 임상에서 널리 활용될 수 있기를 기대합니다.
참고문헌
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. 순환 종양 DNA 메틸화를 통한 1기~3기 대장암의 분자적 잔류 질환 조기 검출 및 위험 계층화. JAMA Oncol. 2023년 4월 20일.
[2] “중국 인구의 대장암 질병 부담: 최근 몇 년 동안 변화했는가?, 중국 역학 저널, 제41권, 제10호, 2020년 10월.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. 국소성 대장암에서 최소 잔류 질환 추적을 위한 순환 종양 DNA의 표적 차세대 시퀀싱. Ann Oncol. 2019년 11월 1일;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. 비전이성 대장암에 대한 보조 요법 개선, 새로운 표준 및 관점. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
게시 시간: 2023년 4월 28일
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