중국어 网站
최근 JAMA Oncology(IF 33.012)에 푸단대학교 암병원 차이궈링 교수와 상하이 자오퉁대학교 의과대학 런지병원 왕징 교수 연구팀이 KUNYUAN BIOLOGY와 공동으로 수행한 중요한 연구 결과[1]인 "순환 종양 DNA 메틸화 및 위험 계층화를 통한 1~3기 대장암의 분자 잔존 질환 조기 발견 및 위험 계층화"가 발표되었습니다. 이 연구는 PCR 기반 혈액 ctDNA 다유전자 메틸화 기술을 대장암 재발 예측 및 재발 모니터링에 적용한 세계 최초의 다기관 연구로, 기존 MRD 검출 기술보다 비용 효율적인 기술적 경로와 해결책을 제시하여 대장암 재발 예측 및 모니터링의 임상적 활용도를 크게 향상시키고 환자의 생존율과 삶의 질을 현저히 개선할 것으로 기대됩니다. 해당 연구는 학술지와 편집진으로부터 높은 평가를 받았으며, 이번 호의 주요 추천 논문으로 선정되었습니다. 또한 스페인의 후안 루이스-바뇨브레 교수와 미국의 아제이 고엘 교수가 검토를 위해 초청되었습니다. 이 연구는 미국의 주요 생의학 매체인 지놈웹(GenomeWeb)에도 보도되었습니다.
대장암(CRC)은 중국에서 흔한 위장관 악성 종양입니다. 국제암연구기관(IARC)의 2020년 자료에 따르면, 중국에서 발생한 신규 대장암 환자는 55만 5천 명으로 전 세계의 약 3분의 1을 차지하며, 발병률은 중국에서 두 번째로 높은 암으로 급증했습니다. 사망자 수는 28만 6천 명으로 전 세계의 약 3분의 1을 차지하며, 중국에서 암으로 인한 사망 원인 중 다섯 번째로 흔한 질병입니다. 진단받은 환자 중 TNM 병기별 비율은 18.6%, 2기, 3기, 4기가 각각 42.5%, 30.7%, 8.2%에 달합니다. 환자의 80% 이상이 중기 및 말기 단계에 있으며, 44%는 간과 폐로 동시 또는 이시적으로 원격 전이가 발생하여 생존 기간에 심각한 영향을 미치고, 주민들의 건강을 위협하며, 사회경제적으로 막대한 부담을 초래합니다. 국가암센터 통계에 따르면 중국에서 대장암 치료 비용의 연평균 증가율은 약 6.9%~9.2%이며, 진단 후 1년 이내에 환자의 개인 의료비 지출은 가계 소득의 60%를 차지할 수 있다. 암 환자들은 질병으로 고통받을 뿐만 아니라 큰 경제적 압박도 받고 있다[2].
대장암 병변의 90%는 수술로 제거할 수 있으며, 종양을 조기에 발견할수록 근치적 절제술 후 5년 생존율이 높아지지만, 근치적 절제술 후 재발률은 여전히 약 30%에 달합니다. 중국 인구에서 대장암의 5년 생존율은 1기 90.1%, 2기 72.6%, 3기 53.8%, 4기 10.4%입니다.
미세잔존질환(MRD)은 근치적 치료 후 종양 재발의 주요 원인입니다. 최근 고형 종양의 MRD 검출 기술이 급속히 발전했으며, 여러 주요 관찰 및 중재 연구를 통해 수술 후 MRD 상태가 대장암의 수술 후 재발 위험을 예측할 수 있음이 확인되었습니다. 순환 종양 DNA(ctDNA) 검사는 비침습적이고, 간단하며, 신속하고, 검체 접근성이 높으며, 종양 이질성을 극복할 수 있다는 장점을 가지고 있습니다.
미국 NCCN 대장암 가이드라인과 중국 CSCO 대장암 가이드라인 모두 대장암의 수술 후 재발 위험 평가 및 보조 화학요법 선택에 있어 ctDNA 검사가 2기 또는 3기 대장암 환자의 보조 치료 결정에 도움이 되는 예후 및 예측 정보를 제공할 수 있다고 명시하고 있습니다. 그러나 기존 연구의 대부분은 복잡한 과정, 긴 소요 시간, 높은 비용[3]을 수반하는 고처리량 시퀀싱 기술(NGS) 기반의 ctDNA 돌연변이에 초점을 맞추고 있으며, 일반화 가능성이 다소 부족하고 암 환자에서의 유병률이 낮습니다.
3기 대장암 환자의 경우, NGS 기반 순환 종양 DNA(ctDNA) 동적 모니터링 비용은 1회 방문에 최대 1만 달러에 달하며, 결과를 확인하기까지 최대 2주가 소요됩니다. 본 연구에서 사용된 다중 유전자 메틸화 검사인 ColonAiQ®를 이용하면, 환자들은 기존 검사 비용의 1/10 수준으로 저렴하게 ctDNA 동적 모니터링을 받을 수 있으며, 결과는 단 이틀 만에 확인할 수 있습니다.
중국에서 매년 발생하는 56만 건의 대장암 신규 환자 중, 특히 2~3기 대장암 환자(약 70%)가 동적 모니터링에 대한 수요가 더 높기 때문에, 대장암 MRD 동적 모니터링 시장 규모는 매년 수백만 명에 달합니다.
본 연구 결과는 중요한 과학적, 실용적 의미를 지닌다는 것을 알 수 있다. 대규모 전향적 임상 연구를 통해 PCR 기반 혈액 ctDNA 다중 유전자 메틸화 기술이 민감도, 신속성, 비용 효율성을 모두 갖춘 대장암 재발 예측 및 재발 모니터링에 활용될 수 있음을 확인했으며, 이를 통해 더 많은 암 환자에게 정밀 의학의 혜택을 제공할 수 있게 되었다. 본 연구는 KUNY에서 개발한 대장암 다중 유전자 메틸화 검사인 ColonAiQ®를 기반으로 하며, 이 검사의 조기 선별 및 진단에서의 임상적 적용 가치는 중앙 임상 연구를 통해 이미 입증되었다.
2021년 소화기 질환 분야 최고의 국제 학술지인 Gastroenterology(IF33.88)는 푸단대학교 중산병원, 푸단대학교 암병원 등 권위 있는 의료기관과 쿤얀 바이오로지컬이 공동으로 진행한 다기관 연구 결과를 발표했습니다. 이 연구는 ColonAiQ® ChangAiQ®가 대장암 조기 검진 및 조기 진단에 탁월한 성능을 보임을 확인했으며, 대장암 예후 모니터링 분야에서의 잠재적 적용 가능성도 처음으로 탐구했습니다.
1~3기 대장암 환자의 위험 계층화, 치료 결정 안내 및 조기 재발 모니터링에 있어 ctDNA 메틸화의 임상적 적용 가능성을 더욱 검증하기 위해, 연구팀은 근치 수술을 받은 1~3기 대장암 환자 299명을 대상으로 수술 1주일 전, 수술 1개월 후, 그리고 수술 후 보조 요법 기간 동안 각 추적 관찰 시점(3개월 간격)에 혈액 샘플을 채취하여 동적 혈액 ctDNA 검사를 시행하였다.
먼저, 순환 종양 DNA(ctDNA) 검사가 대장암 환자의 수술 전 및 수술 직후 재발 위험을 조기에 예측할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 수술 전 ctDNA 양성 환자는 수술 전 ctDNA 음성 환자보다 수술 후 재발 확률이 더 높았습니다(22.0% > 4.7%). 수술 직후 ctDNA 검사는 여전히 재발 위험을 예측하는 데 유용했습니다. 근치적 절제술 후 1개월 시점에서 ctDNA 양성 환자는 음성 환자보다 재발 가능성이 17.5배 더 높았습니다. 또한, ctDNA와 CEA 검사를 병행했을 때 재발 예측 성능이 약간 향상되었지만(AUC=0.849), ctDNA 단독 검사(AUC=0.839)와 비교했을 때 유의미한 차이는 없었습니다.
현재 임상 병기 분류와 위험 인자의 조합은 암 환자의 위험 계층화의 주요 기반이지만, 현재의 패러다임에서도 여전히 많은 환자가 재발하고 있으며[4], 과잉 치료와 과소 치료가 임상 현장에서 공존하는 상황에서 더 나은 계층화 도구가 시급히 요구되고 있다. 이에 따라, 본 연구팀은 3기 대장암 환자를 임상적 재발 위험 평가(고위험군(T4/N2) 및 저위험군(T1-3N1))와 보조 치료 기간(3/6개월)에 따라 여러 하위 그룹으로 분류하였다. 분석 결과, ctDNA 양성 고위험군 환자에서는 6개월의 보조 치료를 받은 경우 재발률이 더 낮았고, ctDNA 양성 저위험군 환자에서는 보조 치료 기간과 환자 예후 사이에 유의미한 차이가 없었으며, ctDNA 음성 환자는 ctDNA 양성 환자보다 예후가 유의미하게 좋았고 수술 후 무재발 기간(RFS)이 더 길었다. 1기 및 저위험 2기 대장암 환자 중 ctDNA 음성인 모든 환자는 2년 이내에 재발이 없었습니다. 따라서 ctDNA와 임상적 특징을 통합하면 위험 계층화를 더욱 최적화하고 재발을 더 잘 예측할 수 있을 것으로 기대됩니다.
그림 1. POM1 시점의 혈장 ctDNA 분석을 통한 대장암 재발의 조기 발견
동적 ctDNA 검사의 추가 결과에 따르면, 확정적 치료(근치적 수술 + 보조 요법 후) 후 질병 재발 모니터링 단계에서 동적 ctDNA 검사 양성 환자의 재발 위험이 음성 환자보다 유의하게 높았으며(그림 3ACD), ctDNA는 영상 검사보다 최대 20개월 더 일찍 종양 재발을 나타낼 수 있어(그림 3B), 질병 재발의 조기 발견 및 시기적절한 개입 가능성을 제시한다.
그림 2. 대장암 재발 탐지를 위한 종단 코호트 기반 ctDNA 분석
"대장암 분야의 수많은 중개 의학 연구, 특히 ctDNA 기반 MRD 검사는 재발 위험 계층화, 치료 결정 안내 및 조기 재발 모니터링을 가능하게 함으로써 대장암 환자의 수술 후 관리를 향상시킬 수 있는 큰 잠재력을 보여주고 있습니다."
돌연변이 검출 대신 DNA 메틸화를 새로운 MRD 마커로 선택하는 장점은 종양 조직의 전체 게놈 시퀀싱 스크리닝이 필요하지 않고, 혈액 검사에 직접 사용할 수 있으며, 정상 조직, 양성 질환 및 클론성 조혈에서 유래하는 체세포 돌연변이 검출로 인한 위양성 결과를 방지할 수 있다는 점입니다.
본 연구 및 관련 연구들은 ctDNA 기반 MRD 검사가 1~3기 대장암 재발의 가장 중요한 독립적 위험 인자이며, 보조 요법의 "강화" 및 "하향 조정"을 포함한 치료 결정에 도움을 줄 수 있음을 확인시켜 줍니다. MRD는 1~3기 대장암 수술 후 재발의 가장 중요한 독립적 위험 인자입니다.
미세잔존질환(MRD) 분야는 후성유전학(DNA 메틸화 및 단편 분석)과 유전체학(초고심도 표적 시퀀싱 또는 전체 게놈 시퀀싱)에 기반한 혁신적이고 고감도, 고특이도 분석법의 등장으로 빠르게 발전하고 있습니다. ColonAiQ®는 향후 대규모 임상 연구를 통해 접근성, 고성능, 경제성을 모두 갖춘 새로운 MRD 검사 지표로 자리매김하여 일상적인 임상 현장에서 널리 활용될 수 있을 것으로 기대합니다.
참고 자료
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. 순환 종양 DNA 메틸화를 통한 1기~3기 대장암의 분자 잔존 질환 조기 발견 및 위험 계층화. JAMA Oncol. 2023년 4월 20일.
[2] “중국 인구의 대장암 질병 부담: 최근 몇 년 동안 변화했는가? ”, 중국 역학 저널, 제41권, 제10호, 2020년 10월.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. 국소 결장암에서 최소 잔존 질환 추적을 위한 순환 종양 DNA의 표적 차세대 시퀀싱. Ann Oncol. 2019년 11월 1일;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. 비전이성 결장암에 대한 보조 요법의 개선, 새로운 표준 및 관점. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
게시 시간: 2023년 4월 28일
개인 정보 설정